 |
НАУЧНАЯ БИБЛИОТЕКА - РЕФЕРАТЫ - Курсовая: Курсовая работа по органической химии
Курсовая: Курсовая работа по органической химии
Министерство образования российской федерации
Самарский государственный университет
Химический факультет
Кафедра органической химии
Специализация органическая химия
СИНТЕЗ 5`-Р-(ДИАМИНОАДАМАНТИЛ)- 2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИН-МОНОФОСФАТА
Курсовая работа
Выполнила студентка
4 курса 441 группы
Зенина Наталья Ивановна
________________________
Научный руководитель д.х.н.
проф. Пурыгин П.П.
________________________
Работа защищена
²_____²____________2003 г.
Оценка__________________
Зав. каф. ОХ д.х.н.
проф. Пурыгин П.П.
________________________
Самара
2003
СОДЕРЖАНИЕ
| 1. Введение | 3 | | 2. Обзор литературы | 4 | | 2.1. Перспективы использования адамантана | 4 | | 2.2.Фармакологические свойства адамантана | 5 | | 2.3. Клиническое применение производных адамантана | 5 | | 2.4. Противовирусная активность производных адамантана | 8 | | 2.5. Противоспидовая активность производных адамантана | 9 | | 2.6. Противоопухолевая активность производных адамантана | 13 | | 2.7. Другие биологически активные производные адамантана | 14 | | 2.8. Синтез адамантансодержащих соединений включающих пуриновые и пиримидиновые кольца | 16 | | 3. Экспериментальная часть | 19 | | 3.1. Реагенты и оборудование | 19 | | 3.2. Синтез 2`,3`-о-изопропилиденаденозина | 19 | | 3.3. Синтез 5`-р-(дихлор) -2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата | 20 | | 3.4. Синтез аминоадамантана | 20 | | 3.5 Синтез 5`-р-(диаминоадамантил)- 2`,3`-о-изопропилиденаденозин-монофосфата | 21 | | 4. Обсуждение результатов | 22 | | 5. Вывод | 26 | | 6. Список использованных источников | 27 |
1.ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы: В современной химии одной из актуальных проблем является
синтез биологически активных производных адамантана, которые в дальнейшем
могут быть использованы как лекарственные препараты при лечении
онкологических больных в том числе и ВИЧ-инфицированных.
Целью данной работы является синтез модифицированного нуклеозида по
углеводной части молекулы, к которым в последние десятилетия сильно возрос
интерес, как к потенциальным противоопухолевым и противовирусным препаратам.
Практическая ценность работы состоит в получении нового производного
адамантана, биологическая активность которого обусловлена особенностями
структуры адамантана, его симметрией, большим объемом и значительной
липофильностью молекулы. Так уже в 70-е гг. XX в. в медицине широко
использовали аминопроизводные адамантана, обладающие противовирусной
активностью в отношении штаммов вирусов гриппа А и В [1].
Научная новизна: Показана принципиальная возможность получения 5`-р-
(диаминоадамантил)-о-изопропилиденаденозинмонофосфата.
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
2.1. ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АДАМАНТАНА
Химия адамантана и его производных является сравнительно молодым разделом
органической химии (со времени обнаружения адамантана в нефтях прошло
примерно 70 лет). В то же время, наблюдается постоянный рост числа
исследований в этой области, особенно начиная с 70-х годов ХХ столетия.
Одной из причин этого является перспективность практического использования
его производных.
На основе адамантана получают алмазоподобные пленки (свое название адамантан
получил от греческого “непобедимый” – греческое название алмаза), по своей
твердости лишь в 3 раза уступающие алмазу. Они были получены из паров
адамантана при наложении двух видов электрического разряда – тлеющего и
высокочастотного.
Алкиладамантаны используют как углеводородное реактивное топливо. Масла,
полученные на основе алкиладамантанов обладают термостойкостью, низким
индексом вязкости, поэтому их рекомендуют использовать в качестве кабельного
масла. Также алкиладамантаны обладают бактерицидным действием, вследствие
чего рекомендовано использовать их в качестве антимикробных присадок к
смазочным материалам.
Известно, что Управление вооружений армий США намеревалось провести испытания
нового взрывчатого вещества – 1,3,5,7-тетранитроадамантана, обладающего
высокой стойкостью к ударным нагрузкам и в то же время по эффективности
превосходящего “классический” тол.[2]
Перфторированный адамантан применяется в качестве компонента искусственной
крови. [3]
2.2. ФАРМОКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АДАМАНТАНА
Высокая липофильность и объемная структура адамантильного радикала при его
введении в молекулы различных биологически активных соединений в значительной
мере модифицирует их фармакологическое действие. Таким образом была
модифицирована структура ряда антимикробных, противоопухолевых,
иммунодепрессивных, гормональных, аналгетических, противовоспалительных,
нейротропных средств. [133] Так введение адамантила в 1-β-D-
арабинофуранозил, цитозин привело к пролонгированию эффекта полученного
соединения. При этом молекулярный механизм действия этого вещества не
изменяется, так как для проявления им цитостатической активности требуется
гидролиз и освобождение от адамантана. Присоединение адамантильного радикала
к пуриновому антиметаболиту 6- тиоинозину также усилило иммуносупрессивную
активность производного по сравнению с исходным соединением. [4]
Предполагают, что модификация биологической активности связана с изменением
пространственного строения, гидрофобности и липофильности соединений, более
благоприятными условиями их транспорта через биологические мембраны. [3]
На данный момент синтезировано более 1000 новых производных адамантана, в
том числе и по мостиковому положению. Фармакологическое изучение показало
наличие среди них веществ, обладающих выраженной психотропной,
курареподобной, иммунотропной, противовирусной, антикаталептической,
противоаллергической активностями, а также соединений, влияющих на
ферментативную систему печени. [5]
2.3. КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА
Введение в адамантан в положение 1 или 3 различных заместителей приводит к
тому, что его можно использовать во многих областях медицины. Еще в 1966 г. в
медицинскую практику был введен гидрохлорид 1-аминоадамантана в качестве
антивирусного средства. В медецине это соелинение часто называют мидантаном
или амантадином, но фирменное название симметрел: [2]
Изначально его применяли только как антигриппозный препарат. В настоящее же
время мидантан наиболее часто используется в неврологической клинике для
лечения болезни Паркинсона и паркинсонического синдрома (паркинсонизм
является одним из наиболее распространенных заболеваний центральной нервной
системы и встречается у 1-2,5% людей, причем риск заболевания с возрастом
увеличивается). [4]
Механизм действия симметрела состоит в том, что он не убивает вирусы, а лишь
блокирует их проникновение в клетку, вследствие чего он особенно эффективен
для профилактики и на ранних этапах заболевания. Имеется, однако, другая
точка зрения на механизм действия препарата, согласно которой аминоадамантан
и его производные “вмешиваются” в ранние этапы репродукции вирусов, а их
ингибирующее действие связано с латентным периодом – началом репликации и
синтеза вирусспецифических РНК. [2]
В качестве других средств против заболеваний центральной нервной системы в
клинике прошли испытания бемантан (I) (2-(N-бензоиламино)адамантан),
димантан (II) (2,2`-ди(адамантил)амин гидрохлорид), кемантан (III) (1-
гидроксиадамантан-4-он), адапромин (IV) (2-этил-1-адамантанметиламина
гидрохлорид) и мемантин (V) (1,3-диметил-5-аминоадамантана). [4]
 (I)
| Бемантан |  (II)
| Димантан |  (III)
| Кемантан |  (IV)
| Адапромин |  (V)
| Мемантин |  (VI)
| Ремантадин |
В медицине широко используется ремантадин (VI) (2-метил-1-
адамантанметиламина гидрохлорид) как антигриппозное лекарственное вещество.
[2] Помимо этого ремантадин ингибирует репродукцию вируса Синдбис из-за
того, что он как липофильное слабое основание способен повышать рН
эндосомального содержимого и препятствует депротенизации вируса. [6]
2.4. ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ АДАМАНТАНА
Среди вирусных инфекций грипп и другие острые заболевания дыхательных путей,
вызываемые РНК-содержащими вирусами, занимают ведущее место. Поскольку
стадии размножения вируса в зараженной клетке еще до конца не изучены, то
трудно сказать с каким именно процессом связано противовирусное действие
активных производных адамантана. Однако установлено, что производные
адамантана не влияют на адсорбцию вирусных частиц на поверхности
чувствительных клеток и проникновение вируса в клетку [7].
Как уже упоминалось, антивирусной активностью обладают аминопроизводные
адамантана (ремантадин и симметрел). Механизм их действия связан с
блокированием функции ионных каналов клетки или белка вируса группы А. В
институте нефтехимического синтеза были разработаны новые лекарственные
вещества, которые ингибировали репродукцию вирусов гриппа А и В, а также
вирусов простого герпеса. Эти лекарственные вещества представляют собой
комплексные препараты адамантанов и полимерных матриц (поликарбоксилаты
анионного типа на основе малеинового ангидрида и дивинилового спирта). Данные
соединения обладают токсичностью в 5-10 раз ниже, чем у ремантадина [8].
Также осуществлена трехкомпонентная конденсация инозиндиальдегида,
пропандиенфосфонистой кислоты и 1-аминометиладамантана, приведшая к
образованию 9-[(1`,4`-морфолил)-3`-окси-N`-(1-адамантилалкил)-5`-
пропандиенфосфинат-6`-оксиметил-2`]-гипоксантинов, обладающих
противовирусной активностью в отношении РНК и ДНК-содержащих инфекционных и
онкогенных вирусов [3].
Из литературных данных известно, что одним из лекарственных средств против
вируса гриппа А и В является 2-(адамант-2-ил) пиперидин [9]:
2.5. ПРОТИВОСПИДОВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ
АДАМАНТАНА
Число людей заразившихся и умерших от СПИДа постоянно возрастает,
лекарственные вещества не всегда эффективны. По этим причинам актуально
использовать в качестве иммунорегуляторов, в частности, для борьбы с вирусом
СПИДа, аминоадамантановые производные следующей формулы:
где R-R3=H, арил, гетерофил, замещенный или незамещенный NH2
, алкил, алкенил, алкинил [10].
Анти-ВИЧ-активностью обладает также кемантан (III). Это было показано в
экспериментах с использованием ВИЧ-инфицированных человеческих МТ-4
лимфобластодных клеток. Кемантан при добавлении в культуру указанных клеток
после их заражения вирусом, обладал анти-ВИЧ-активностью в широком диапазоне
концентраций. При концентрации 500 мкг/мл он ингибировал
экспрессию вирусных протеинов на поверхности инфицированных клеток на 50%. При
этом наблюдалось уменьшение (на 30% по сравнению с контролем) выхода
растворимых ВИЧ-антигенов в культурную среду [11].
Японские исследователи разработали метод синтеза производных 3`-азидо-3`-
дезокситимидина содержащих фрагмент адамантана в положении 5`-нуклеозида.
Изучение биологического действия сложного эфира (VIII), полученного из
азидотимидина (VII) и (1-адамантил)-уксусной кислоты, показало, что его
концентрация в паренхиматозной ткани головного мозга в 18 раз превышает
величину, полученную в сравнительном эксперименте с 3`-азидо-3`-
дезокситимидином. Следовательно, введение фрагмента адамантана в 3`-азидо-
3`-дезокситимидин облегчает транспорт этого лекарственного средства в ткани
головного мозга, куда проникает вирус СПИДа и поражает центральную нервную
систему.
Схема 1.
С целью поиска новых антиспидовых препаратов осуществлен синтез 3`-(1-
адамантил) тиоуреидопроизводного тимидина (Х) взаимодействием 3`-
аминотимидина (IX) с (1-адамантилфосфонил) фосфата (XI) с монофосфатом
азидотимидина (XII) [3].
Схема 2.
Схема 3.
Патентуют использовать в качестве противовирусноактивных соединений, в том
числе в отношении ВИЧ, полимерные аналоги адамантана.
где n=30-50
x=0,1-0,25
M=H, NH2, щелочные металлы
Z=группа ab
a= NH, O
b=C1-C8 алкилен [12].
2.6. ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ
АДАМАНТАНА
Патентуют способ лечения рака путем вызывания апоптоза раковых клеток с
помощью соединений формулы:
где W=CH2, O, S, SO, SO2
R1=H, галоген, алкил
R2=ОН, замещенный алкил, незамещенный алкил
R3=Н, ОН, алкил, алкокси
R4=Н, алкил, галоген, алкоксил
R5=галоген, замещенный алкил, незамещенный алкил
R6=Н, ОН, галоген, алкокси
R7=Н, галоген
R8=Н, галоген, алкил
R9=Н, ОН, галоген
Y=алкил, алкилен, О, С=N
|
NH2
Z=N, CH
X=Q, Q1, Q2. [13]
Противоопухолевая активность среди адамантанзамещенных фософорилированных
нуклеозидов найдена у 5`-o-(1-адамантилалкил)фосфорилпроизводных 1-β-D-
арабинофуранозилцитозина [3].
Сложные эфиры адамантанкарбоновой кислоты и некоторые нуклеотиды общего строения
(где R=6-азаурацил, 6-меркаптопурил, аденин, гипоксантин) проявляют
антиопухолевую активность.[14]
2.7. ДРУГИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
АДАМАНТАНА
Замещенные амиды адамантанкарбоновой кислоты могут служить снотворными
средствами. Введение адамантильного остатка в 2-оксинафтохинон приводит к
получению антималярийных препаратов. [14]
Адамантиламиноспирты и их соли обладают выраженным психостимулирующим
действием и при этом мало токсичны. [15]
Некоторые N-(адамант-2-ил)анилины проявляют нейротропную активность [16], а
биологическая активность N-(адамант-2-ил)гексаметиленимина проявляется по
отношению к паркинсоническому синдрому [17].
В качестве иммунодепрессантов и как противовоспалительные средства
предлагается включать в состав лекарственных препаратов соединения
следующего строения:
где R=H, Ph
R1=H, алкил
А=адамантил
Х=О
Y=ОН
Извилистая линия обозначает С1-С5
В=фениленовое или циклогексиленовое кольцо. [18]
Предложен способ лечения лейкемии и других заболеваний, связанных с
недостаточностью функций ионотропных ацетилхолиновых рецепторов. Способ
основан на использовании лекарственных форм, содержащих производные
адамантана следующей структуры:
где R1 и R2=H, алкил, или вместе с атомом азота образуют
гетероциклическое кольцо.
R3 и R4 =Н, алкил, циклоалкил или фенил
R5=Н или фенил [19].
Из литературных данных известно, что данные вещества могут быть использованы
как лекарственные средства для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями
мозга человека и животных, в частности, вызываемых белками – прионами
(заболевание скрапия). Данные белки вызывают гибель нейронов. Производные
адамантана типа (XIV) ингибируют действие этих белков [20].
Кроме того алкильные производные аминоадамантана схожие по строению с
соединениями типа (XIV) могут применяться для лечения заболеваний
внутреннего уха и шума в ушах [21].
2.8. СИНТЕЗ АДАМАНТАНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ
ВКЛЮЧАЮЩИХ ПУРИНОВЫЕ И ПИРИМИДИНОВЫЕ КОЛЬЦА
Высокая биологическая активность и малая изученность производных адамантана
приводит к высокому интересу по синтезам новых производных адамантана. Так
реакцией присоединения 1,3-дегидроадамантана к 2-метилпиридину (2-пиколину)
был получен 2-(адаман-1-илметил)пиридин [22]. Патентуется способ получения
5-[3(4)-R-1-адамантил]-пиримидинов общей формулы:
где R, R1=Н, Рh, низший алкил.
R1, R2, R3, R4=Н, ОН, NН2, галоген.
Данные соединения были получены взаимодействием адамантанола-1 с
соответствующим пиримидиновым основанием в среде трифторуксусной кислоты при
молярном соотношении адамантанол : пиримидиновое основание : трифторуксусная
кислота 1 : 1 : 6 [23].
Преображенской и сотрудниками было осуществлено взаимодействие уридина с
дихлорангидрином 1-адамантилфосфоновой кислоты в пиримидине. В результате
получили неразделимую смесь двух веществ [4]. Дальнейшие исследования
показали, по данным ЯМР, масс-спектроскопии и отсутствию подвижности при
электрофорезе на бумаге в фосфатно-щелочном (рН 7,7) и боратном (рН 9,2)
буферах, полученные соединения являются изомерными цикло-(1-
адамантил)фосфонатами уридина (IIa) и (IIIa):
где X=OH – a
X=OAc – б
Х=F – в
Аналогичные соединения образовывались при взаимодействии 5`-о-ацетилуридина
и 5`-фтор-5`-дезоксиуридина с дихлорангидридом 1-адамантилфосфоновой
кислоты. Однако реакция с 2`,3`-о-изопропилиденуридином в этих же условиях не
пошла [25]. Смесь диастереомерных по фосфору соединений получается также при
взаимодействии 5-бром-, 5-фтор-, 6-азауридина или их 5`-о-производных с
дихлорангидридом 1-адамантилфосфоновой кислоты [26].
При взаимодействии дихлорангидрида 1-адамантилфосфоновой кислоты с пуриновыми
основаниями получается многокомпонентная смесь с большим содержанием
исходного нуклеозида. Однако реакция идет по той же схеме с образованием
диастереомерных соединений:
| 
| 
| | (I а-г) | (II а-г) R-изомер | (III а-г) S-изомер |
где а: R=Н, R`=NН2;
б: R=Ac, R`=NH2;
в: R=H, R`=SCH3;
г: R=Tr, R`= SCH3.
Количество R-изомера в 2,5-3 раза больше количества S-изомера [27].
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. РЕАГЕНТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ
Перемешивание аденозина с ацетоном, концентрированной серной кислотой и
безводным сульфатом меди проводили на магнитной мешалке.
Упаривание всех растворов поводили на роторном испарителе "Rotodest" под
вакуумом 15-20 мм. рт. ст.
Инфракрасный спектр синтезированного соединения регистрировали на
спектрометре "ИКС-29", в таблетках из KBr.
В качестве реагентов были использованы
1) высушенный аденозин;
2) абсолютированный ацетон;
3) прокаленный сульфат меди;
4) концентрированная серная кислота;
5) триэтилфосфат;
6) треххлористая окись фосфора;
7) сухой гидроксид кальция;
8) водный раствор гидроксида аммония;
9) вода;
10) бензол;
11) эфир;
12) абсолютированный хлороформ;
13) сухой гидроксид натрия;
14) гидрохлорид аминоадамантана.
3.2. СИНТЕЗ 2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНА
0,4 г (1,5∙103 моль) аденазина высушивали в пистолете Фишера в
течение 10-12 ч при 100 0С (в парах толуола над пятиокисью фосфора)
и готовили суспензию с 40 мл ацетона, добавляли 2 г (1,25∙10-2
моль) безводного сульфата меди и 0,01 мл концентрированной серной кислоты.
Суспензию перемешивали 48 ч при 38 0С. Осадок отделяли, промывали
2-3 раза небольшим количеством ацетона и объединенный фильтрат встряхивали в
течение 1 ч с 0,4 г сухого гидроксида кальция. Осадок отфильтровывали и
промывали ацетоном 2 раза по 10 мл. Фильтрат упаривали досуха. Выход продукта
составил 0,21 г (52% от теоретического), белые кристаллы, t.пл. 218-220
0С (лит 220-222 0С) [26].
3.3. ПОЛУЧЕНИЕ 5`-Р-(ДИХЛОР)-2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНМОНОФОСФАТА
Охлаждали до 0 0С раствор треххлористой окиси фосфора (0,15 мл) в
триэтилфосфате (8 мл) добавляли 2`,3`-о-изопропилиденаденозина (0,75∙10
-3 моль). Смесь выдерживали 24 ч при 4 0С и затем
нейтрализовали 25% водным раствором гидроксида аммония и оставляли на 1 ч при
4 0С. Затем добавляли воду (20 мл), смесь экстрагировали бензолом
(10 мл), а затем эфиром (2 х 10 мл). Водный слой отделяли, упаривали досуха и
растворяли в воде (80 мл). Нуклеотид выделяем ионнообменной хроматографией на
колонке (2,5 х 10 см), неподвижная фаза – Дауэкс-50 (Н+), роль
подвижной фазы выполняет вода. Собирали частицы, поглощающие в УФ-области.
Объединяли, упариваем досуха, соупаривали с 10% водным раствором гидроксида
аммония (6 мл) растворяли в воде (10 мл) и подвергали сухой заморозке. Выход
составил 0,126 г (60% от теоретического) [29].
3.4. СИНТЕЗ АМИНОАДАМАНТАНА
К водному раствору 1,87 г (1 моль) гидрохлорида аминоадамантана добавляли 0,40
г (1 моль) NaOH. Смесь экстрагировали эфиром (2 х 15 мл). Органический слой
отделяли и выпаривали досуха. Выход аминоадамантана 1,83 г (98%), t.пл.=210
0С.
3.5. СИНТЕЗ 5`-Р-(ДИАМИНОАДАМАНТИЛ)-2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНМОНО-ФОСФАТА
К полученному 5`-р-(дихлор)аденозинмонофосфату добавили 0,585 г раствора
аминоадамантана в 2 мл абсолютного хлороформа. Осадок отфильтровывали.
Фильтрат упаривали. Выход продукта составил 0,065 г (52% от теоретического).
4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Синтез 2`,3`-о-изопропилиденаденозина осуществлялся взаимодействием аденозина
с ацетоном в среде абсолютного ацетона при постоянном перемешивании. Схема
этой реакции такова:
Предполагаемый механизм этой реакции следующий [29]:
Синтез 5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата осуществлялся
взаимодействием 2`,3`-о-изопропилиденаденозина с треххлорокисью фосфора в
присутствии водного раствора гидроксида аммония по следующей схеме:
Предполагаемый механизм этой реакции следующий:
Синтез аминоадамантана осуществлен реакцией нейтрализации гидрохлорида
аминоадамантана гидроксидом натрия по следующей схеме:
Синтез 5`-р-(диаминоадамантил)- 2`,3`-о-изопропилиденаденозинмоно-фосфата
осуществлялся взаимодействием аминоадамантана с 5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-
изопропилиденаденозинмонофосфатом. Схема этой реакции такова:
Предполагаемый механизм этой реакции следующий [30]:
Чистота 5`-р-(диаминоадамантил)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата была
доказана методом ТСХ в системе бутанол : вода : уксусная кислота – 5:3:2 R
f=0,78 при УФ проявлении.
Наличие адамантильного остатка подтверждено ИК-спектроскопией. В ИК-спектре
прослеживаются полосы, характерные для С-С (800 см-1, 970 см-1
), Н-С-С (1155 см-1, 1350 см-1), Н-С-Н (1453 см-1
, 2853 см-1), С-С-С (2907 см-1, 2933 см-1)
адамантильного ядра и P-N (890 см-1).
5. ВЫВОДЫ
1. Показана принципиальная схема получения 5`-р-
(диаминоадамантил)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата взаимодействием
аминоадамантана и 5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата.
2. Чистота синтезированного соединения доказана методом ТСХ.
Структура доказана методами ИК-спектроскопии.
6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Касьян Л.И., Касьян А.О., Голодаева Е.А. // журн. органич. химии. 2000.
т.36. №12. с. 1776-1779.
2. Багрин Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение. М.:Наука, 1989.
264 с.
3. Литвинов В.П. //Химия гетероциклических соединений. 2002. №1. с. 12-39
4. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов.
Волгоград: Волгоградская мед. академия, 2001. 320 с.
5. РЖ Химия. 2000. 10. 19029.
6. Андронова В.Л. // Антибиотики и химотерапия. 1996. т.41. №718. с. 26-30.
7. Механизмы антивирусного действия производных адамантана / Под ред. М.К.
Индугена. Рига: Зинатне, 1981.
8. РЖ Химия 2001. 10. 19067К.
9. РЖ Химия 2002. 15. 19061.
10. Патент 6255348 США // РЖ Химия 2002. 15. 19042П.
11. Ковалев И.Е., Щипулина Н.В. // Доклады Российской академии наук. 2001. т.
378. №6. с. 819-822.
12. Заявка 99102174/14 Россия // РЖ Химия 2001. 11. 19053П.
14. Севастьянова В.В., Краюшкин М.М., Юрченко А.Г. // Успехи химии. 1970. т.
39. вып. 10. с. 1721-1753.
15. IX Международная научная конференция по химии и технологии каркасных
соединений // Нефтехимия. 2001. т. 41. №6. с. 478-480.
16. РЖ Химия 1998. 22. Ж 195.
17. РЖ Химия 2000. 06. 190359.
18. Заявка 98122430/ Россия // РЖ Химия 2001. 11. 19047П.
19. Заявка 1201234 ЕАВ // РЖ Химия. 2002. 20. 190241П.
20. Заявка 4229805 ФРГ // РЖ Химия. 1996. 16. 0230П.
21. Заявка 19528388 Германия // РЖ Химия. 1999. 01. 0345П.
22. РЖ Химия. 2002. 17. 19Ж95.
23. Патент 2064930 Россия // РЖ Химия. 1997. 13Н. 87П
24. Преображенская М.Н., Мельник С.Я., Олейник Д.М., Шепелев Е.С., Турчин
К.Ф., Санин П.И. // Биоорганическая химия. 1975. т.1. №2. с. 277-278.
25. Преображенская М.Н., Мельник С.Я., Олейник Д.М., Шепелев Е.С., Турчин
К.Ф., Санин П.И. // Биоорганическая химия. 1975. т.2. №5. с. 627-631.
26. M.N. Preobrazhenskaya, S.Ya. Melnik, D.M. Oleinik, E.S. Shepelev, P.I.
Sanin // Carb. Nucleosides, Nucleotides. 1975. т.2. №2. с. 413.
27. Недоаезова Т.П., Мельник С.Я., Ярцева И.В., Преображенская М.Н. //
Биоорганическая химия. 1978. т.4. №8. с. 1058-1064.
28. Овчинников Ю.А. // Биоорганическая химия. 1978. т.12. №2. с. 205.
29. A.V. Azhayer, A.M. Ozols, A.S. Bushnev, N.B. Dyatkina, S.V. Kochetkova,
L.S. Victorova, M.K. Kunhanova, A.A. Krayevsky and B.P. Ejottikh // Nucleic
Acids Research. 1979. т.6. №2. с. 625-643.
| |
|
|
(Q)
(Q1)
(Q2)