НАУЧНАЯ БИБЛИОТЕКА - РЕФЕРАТЫ - Очаговая алопеция

Очаговая алопеция

Обзор литературы 1.1 Этиология и патогенез очаговой алопеции

Проблема очаговой алопеции [ОА] остается одной из актуальных

проблем дерматологии. В развитии заболевания показана роль

нервной системы, нейроэндокринных факторов, роль локальных и

системных иммунных нарушений, аутоиммунного компонента,

фагоцитоза, сосудистых изменений, а также наследственная и

инфекционная теории и др.

В соответствии с клинической вариабельностью и

гетерогенностью заболевания нельзя дать однозначный ответ на

вопрос об этиологии.

Генетические факторы, микроорганизмы, эмоциональные

стрессы, аутоиммунитет обсуждаются как возможные этиологические

причины. [Mitchell A J 1984 Perini G et al 1981 Simpson N B et al

1991 Hordinsku M K 94]. Нередко ОА [гнездная алопеция] связана с

очагами хронической инфекции [корпозные зубы], синусит, гайморит,

тонзиллит и др. [Ведрова ИН 1979, Томкин М и соавт. 1981, Метакса

ГЮ и соавт 1982].

Выдвинута гипотеза о возможном возникновении очаговой

алопеции в результате вирусной инфекции [A Tosti et al 1997]

Обсуждается возможная взаимосвязь между ОА и психиатрическими

расстройствами [15 - 25] Наблюдения семейных случаев ОА и

конкордантность у близнецов дали основания многим авторам считать

что это заболевание связано с наследственными факторами

[..........]

В России отмечали гнездную алопецию в семьях у 8.13 %

наблюдавшихся больных [4]. Типы некоторых родословных создавали

впечатление о доминантном наследовании с вариабельной

экспрессивностью [5]. В ряде справочников и руководств указывался

предположительно аутосомно-доминантный тип наследования. А

Стивенсон, Б. Девидсон 197? [6] рекомендовали при определении

генетического прогноза для консультирующихся по поводу гнездной

алопеции [ОА] исходить из предположения об аутосомно-доминантной

передаче с неполной пенетрантностью варьирующей в разных семьях.

С конца 70-х годов начинаются поиски генетических детерминант ОА

на основе изучения ассоциаций этой болезни с генами главного

комплекса гистосовместимости [HLA], легких цепей иммуноглобулинов

и полиморфизма генов антагонистов-рецепторов интерлейкина 1.

Более доказательным считают ассоциацию с генами HLA II класса,

связанными с иммунным ответом и подразделяющимися на субрегионы

DP - DO -DP. Рядом авторов в обследованных ими группах была

отмечена ассоциация ОА с DR и DP независимо друг от друга. Лица

с DP W4 и DR4 имеют повышенный риск развития ОА, что

свидетельствует о наличии синергизма между генными продуктами DP

и DR [26 - 30]. Позже в исследовании проведенном M Duvic et al в

1995 году на 77 больных ОА и их родственниках из 29 семей была

статистически доказана связь с генами локуса DQ или близлежащего

района хромосом. Ассоциация с локусами DQBI *03, DQBI *0301, DQBI

*0401, DQBI *0502 была отмечена и другими авторами.

[..................] [19] [4-15], отметившие в подгруппе больных

из 58 человек с длительно-текущими тотальными и универсальными

проявлениями ОА наиболее статистически значимые превышения над

контролем антигенов DQBI *0301, подчеркивали найденную ассоциацию

именно с тяжелыми формами. В то же время у больных были

обнаружены аллели HLA II класса, игравшие как бы протективную

роль , то есть встречавшиеся при тяжелых формах реже чем в

контроле: DRB3 и DRW52a и DQBI *6.

Авербах ЕВ [1985], проводя иммуногенетические исследования у

72 больных различными формами ОА выявила ассоциацию с антигенами

HLA : B13, Bc7, CW1, CW3, DR7.При этом ассоциация с антигенами

HLA - B27 и HLA DR7 наблюдалась при тяжелых формах алопеции.

Носители антигенов HLA - B13, B27, CW!, CW3, DR7 составили группу

риска.

В работе [8-25] исследовали увеличение популяций T-

лимфоцитов в периферической крови ОА с помощью двойного прямого

иммунофлуоресцентного окрашивания подвида Т-лимфоцитов: ИЛ-2R+-

Leu4+ в периферической крови больных ОА. 58 больных ОА были

разделены на 3 категории : неактивный единичный очаг,

множественные активные очаги, хроническая генерализованная

алопеция. По сравнению со здоровым контролем были отмечены

активация Т-клеток в периферической крови всех 3-х групп.

Salazar М. [1995] с соавторами удалось изолировать некоторые

HL DP, DR и DQ сегменты ДНК и с помощью полимеразной цепной

реакции [PCR] установить носительство генов у больных ОА. Авторы

выявили, что ОА сочетается с генотипичными проявлениями HLA -DR4

и DR5 и отчетливым снижением DRW52, HLA - DR4 и DRW11 с их

ассоциациями с DQW7 [W3] и DQW8 [W3]. Дальнейшие исследования в

этом направлении также показали генетическую основу ОА [4-15]

Colombe DW et al 1995 выявили HLA - DR11 [DRBI*1104] и HLA - DQ7

[DQBI*0301] встречались гораздо чаще в группах с тотальной и

универсальной алопецией, в то время как HLA - DQ3 [DQBI *03] были

обнаружены как у больных с тотальной и универсальной, так и

очаговой формами.

Эти данные подтверждают наличие ассоциации длительно

протекающих форм универсального/тотального или очагового

сближения с локусами HLA. Также определенные локусы HLA - DQ3,

HLA - BI*03 отвечают за предрасположенность к возникновению

алопеции. В статье [5-25] исследовалась рестрикция ДНК-

полиморфизма MHC2 класса: Hla - DqA, DQB, DPA, DPB у пациентов с

ОА и у здоровых. Частота DQBI* 0301 и DQW7 ассоциированных с DQP

BgI / II 4.2 kb фрагмента была увеличена до 65 % при ОА по

сравнению с 20% в контроле, что говорит о том, что ранее

описанная ассоциация между ОА и DR4, DR5 является вторичной по

сравнению с ассоциацией ОА и DQBI*0301, который кодирует b-цепь

молекулы HLA - DQ. Анализ современного наличия DQBI *0301 и DPAI

*0103 при ОА предполагают наличие добавочного риска [синергизм

или взаимодействие между DQBI*0301 и DPAI*0301 между двумя

аллелями расположенными в различных локусах HLA класса.

Сложилось впечатление о генетическом полиморфизме ОА,

соответствующем разной частоте «этиологических» и «протективных»

[превентивных] аллелей генов тканевой совместимости при различных

клинических формах этого заболевания. Таким образом генетические

детерминанты могут определять развитие легких и тяжелых форм,

гены которых ассоциированы с различными аллелями HLA. Большое

разнообразие клинических форм ОА а также этнические различия по

подтипам HLA объясняют найденные разными авторами различие по

HLA в различных группах больных.

В последнее десятилетие стало известно значительное число

фактов, свидетельствующих о важности иммунных нарушений в

патогенезе очаговой алопеции. При изучении циркулирующих

лимфоцитов в крови у больных обнаруживали снижение реактивности

лимфоцитов, уменьшение числа Т-лимфоцитов, в том числе

«интерактивных» Т-клеток, способных формировать розетки с

лимфобластными В-клетками. [Friedmann P.S. et al 1981, BBJ

Majewski et al 1984].

В работе [8-15] ОА ассоциируется с перифолликулярной

инфильтрацией Т-клетками. Аутореактивные Т-клетки приобретают

нормальную реактивность, взаимодействуя с DR-положительными

клетками фолликулярного эпителия. Для определения количества

аутореактивных лимфоцитов проводилась биопсия участков поражения

ОА и оценка их количества в крови. Было показано, что

аутореактивные Т-клетки пролиферируют в ответ на аутологичные

мононуклеарные Т-клетки, циркулирующие в крови. Увеличение

аутореактивных клеток в очагах поражения ОА предполагает их

патогенетическую роль. Таким образом, аутореактивные лимфоциты

играют важную роль в развитии воспалительной реакции. Уменьшение

Т- и В-лимфоцитов в периферической крови отметил также в своей

работе Кулагин В.И. 1992 г. В то же время Авербах Е.В. 1985, D

Sauder 1980 и др. Указывали на нормальное количество В-

лимфоцитов в периферической крови больных.

В подтверждение того, что ОА имеет иммунологическую основу,

было обнаружение иммунных комплексов, чаще всего состоящих из

IgM, C3, IgA и Ig6. Они локализовались в нижней, а иногда и

передней части фолликула. Дефицит клеточного компонента

иммунитета, дисиммуноглобулинемия в периферической крови,

иммунокомплексная патология позволяют включить ОА в число

аутоиммунных заболеваний. [10-15] [Bystryn IC et al 1979, Safai B

et al 1979 DJ Tobin et al 1997]. Почти у всех обследованных двух

групп больных ОА обнаружены антитела к волосяным фолликулам. Было

обнаружено несколько различных ауто-антител к нескольким

антигенам волосяных фолликулов. Эти антитела относились к классам

IgM и IgG.

В статье [7-15] A P Bertolino и соавт. 1993 была изучена

роль рецепторов UN-Z. Рецепторы UN-Z [UN-Zp] экспрессируются Т-

клетками. Одним из способов измерения концентрации Т-клеточных

рецепторов - измерение растворимого сывороточного белка [s-UN-

Zp]. Измерение уровня UN-Zp отражало активность Т-клеток в

сыворотке пациентов с ОА. Использовался белок-связывающий

иммуносорбент в фазе обострения и ремиссии заболевания. В острой

фазе концентрация s-UN-Zp была значительно выше, чем при ремиссии

и в контроле. Биологическая роль s-UN-Zp остается не до конца

ясной, но можно предположить, что активация Т-лимфоцитов,

приводящая к секреции UN-Z и экспрессии UN-Zp может быть родним

из механизмов ОА.

Tarlow JK et al 1994 нашли достоверные ассоциации между аллелью

Z антагонистов рецепторов Ib-s и тяжестью заболевания.

Возможности современной иммунологии позволяют более эффективно

использовать различные методики для получения полной информации

об иммунологических изменениях при ОА. В связи с этим

определенный интерес представляют иммуногистохимические и

иммуноморфологические исследования.

[1-29] изучали экспрессию CD44 в участках, пораженных ОА.

CD44 - поверхностный клеточный маркер, вовлеченный во множество

этапов нормального иммунного ответа, включающего активацию Т-

клеток, клеточную адгезию. В нормальной коже CD44 обнаруживается

гистохимически, преимущественно в экзокринных спиральных клетках.

Исследование показало отсутствие экспрессии CD44 в участках,

пораженных ОА, что может дать дополнительную информацию в

отношении патогенеза этого заболевания.

Иммунопатологические механизмы при ОА изучали также A.K.

Gupta et al 1990 J Shapiro et al 1993. Авторам удалось показать

что при ОА фолликулярный эпителий дает резко положительную

реакцию на ICAM-1 [интрацеллюлярные адгезивные молекулы]. Эта

аберрантная экспрессия в нормальной коже не наблюдается. H.L.

Rilo et al 1994 иммуногистохимически была показана экспрессия

ICAM-1 и ELAM [эндотелиально-лейкоцитарные адгезивные молекулы-1]

в коже одного больного универсальной алопецией. Экспрессия ELAM-1

была обнаружена в дермальных клетках эндотелия, в то время как

экспрессию ICAM-1 могли наблюдать в фолликулярном эпителии и в

клетках эндотелия. В работе [2-29] сравнивали экспрессию

цитокератинов в нормальных волосяных фолликулах и пораженных ОА с

помощью гистохимического метода с использованием моноклональных

антител. Представляется интересным, что экспрессия цитокератина

IG, которая модулируется скоростью пролиферации кератиноцитов, не

изменялась в наружной оболочке фолликулов при ОА. Это не

противоречит предыдущим наблюдениям, в которых выявлено

уменьшение экспрессии ассоциированного с пролиферацией, ядерного

антигена Ki-67.

Расширяет наше представление о патогенетических механизмах в

развитии иммунологических реакций при данной патологии одна из

последних работ P Teofoli 1992 et al, в которой авторы показали,

что в активной фазе ОА в периваскулярном и перибульбарном

инфильтрате обнаруживаются CD3, CD44и CD1-положительные клетки. В

большинстве клеток инфильтрата и в бульбарных кератиноцитах

обнаруживаются HLA-DR. Окрашивание для определения ICAM-1 и ELAM-

1 давало положительную реакцию. Массивный инфильтрат определялся

при ОА в пораженной коже в прогрессирующей и стационарной стадии,

а также в периваскулярных областях непораженных участков. Там не

определялись ICAM-1, однако имелось окрашивание на наличие ELAM-1

в перибульбарных сосудах дермы и кератиноцитах непораженных

областей. В стационарной стадии ОА перибульбарный инфильтрат

уменьшался, количество CD3+, CD4+, CD1a и HLA-DR было уменьшено.

Окраска для определения ELAM-1 в клетках эндотелия не выявилась.

Клетки CD8+ и CDG+ были очень редкими или вообще отсутствовали. В

статье [19-25] изучалась экспрессия тенацина [Т] в

перифолликулярной соединительной ткани.

Т- недавно открытый экстрацеллюлярный белок матрикса был

обнаружен в перифолликулярной соединительной ткани

иммуногистохимическим методом. Его локализация отличалась от

других известных компонентов экстрацеллюлярного матрикса

[фибриннектин, ламинин, протеогликан-сульфат-гепарин]. Сравнение

группы здоровых людей с группой больных ОА выявило повышенную

экспрессию Т около сильно инфильтрированных фолликулов.

Tobin D.S. c соавт. 1994 обнаружили атипичные аутоантитела

против волосяных фолликулов. A. Tosti 1997 в своем докладе на 2-

м Европейском трихологическом конгрессе подчеркнула, что более

чем у 90% больных ОА обнаруживаются антитела к различным

элементам волосяного фолликула. Однако, пока непонятно, являются

ли эти антитела причиной или следствием очаговой алопеции.

Мезенхима волосяного фолликула человека содержит

экстрацеллюлярный матрикс, варьирующий по своему объёму и составу

в зависимости от цикла роста волоса.

С целью изучения повреждений мезенхимальной функции при ОА,

исследовалась экспрессия экстрацеллюлярного матрикса в биоптатах

14 больных с помощью иммуногистохимической обработки белков,

протеогликанов и интерстициальных коллагенов, входящих в состав

базальной мембраны. Фолликулы из очагов с неярко выраженными

поражениями демонстрировали относительно нормальную экспрессию

мембранных протеинов и протеогликанов. Однако, в некоторых

больших анагенных фолликулах из очагов поражения степень

окрашивания хондроитин-сульфатом была сниженная в дермальном

сосочке. В поврежденных катагенных фолликулах их базальная

мембрана была значительно утолщена. В этих структурах выраженно

окрашивался коллаген 4-го типа, а интерстициальные коллагены

окрашивались слабо.

В работе [2-7], используя крысиную модель ОА, разработали

технологию непрямой иммунофлюоресценции для выявления антител к

волосяным фолликулам. Исследовались замороженные срезы.

Обнаружены антитела класса IgG, специфичные для эпидермальных

волосяных фолликулов. Патологические изменения в корне волоса и

нарушение конверсии в волосяных фолликулах, вероятно, можно

связать с повышением апоптоза в недифференцированных

плюрипотентных клетках матрикса нижней части волосяной луковицы.

В патологических условиях он может быть повышен или понижен. Y.

Narisawa et al 1997. Повышение апоптоза в корне волоса у больных

ОА, вероятно, связано с аутоиммунным процессом.

Еще более значимым доказательством иммунного механизма ОА

является повышенная экспрессия тканевых антигенов HLA I и HLA II

классов [DR и DQ] в клетках матрикса волосяных фолликулов.

Wollina et al 1996, изучая трансформирующий фактор роста-[

[ТФР-[] и рецепторы к нему в клетках волосяных фолликулов у

мышей, обнаружили явления, на основе которых выдвинули гипотезу о

регулирующей роли ТФР-[1 в росте наружного волосяного влагалища и

действие его как ингибитора в анаген-катагеновой фазе нормально

развивающегося волоса. Особенный интерес представляют дермальные

сосочки. Предполагается, что они играют важную регуляторную роль

в волосяном фолликуле. Дегенерация дермальных клеток сосочка

[потеря дермальных фибробластов, измененное ядро и

увеличивающееся содержание волокон экстрацеллюлярного матрикса]

отчетливо обнаруживается в очагах отсутствия волос, однако эти

изменения слабо выражены в непораженных участках больных ОА. [Nu

+ Brown MS 1993].

В работе [2-25] было проведено иммуногистологическое

ультраструктурное сравнение кожных сосочков, взятых из участков

кожи здоровых и больных ОА. Участки кожи, взятые у одних и тех же

больных, были исследованы с помощью электронной и световой

микроскопии. Самым значительным различием была полиморфная

природа клеток кожного сосочка и потеря клеточной организации в

кожном сосочке при ОА. Кроме того, дерматоэпителиальное

соединение между кожным сосочком и волосяным фолликулом

отличалось между активными и «нормальными» участками кожи, взятых

у больных ОА. Также представляет интерес ультраструктурное

исследование стержня волоса при ОА [14-30]. Световая и

сканирующая электронная микроскопия выявила различия в структуре

дистальной части волос, по сравнению с остальной частью волоса, и

со здоровыми волосами. Изучение поперечного среза волоса

продемонстрировало асимметричную дезинтеграцию коры. Одна сторона

была компактной и гомогенной, а другая имела глубокие структурные

нарушения - расщелины, частично дегенерировавшую кору волоса,

слоистый стрежневой и кутикулярный компонент. Меланин

обнаруживался в кортикальном и мозговом веществе концов волос.

Определенная роль в патогенезе ОА отводится эндокринным

нарушениям [Скрипкин Ю.К. и соавт. 1973, Ундрицов В М 1987,

Кулагин В Н, 1992 и др]. У больных ОА отмечали изменения

лабораторных показателей функции коры надпочечников, щитовидной

железы, гипоталамо-гипофизарной системы. Ю К Скрипкин, И.Н.

Винокуров указывали на тенденцию к снижению глюкокортикоидной и

андрогенной функции коры надпочечников. В М Ундрицов 1987 отмечал

нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе, проявлявшиеся

снижением уровня тропных гормонов гипофиза [лютеинизирующего,

фолликулостимулирующего гормонов и пролактина].

В И Кулагин 1992 находил функциональные изменения в системе

гипофиз-щитовидная железа, характеризовавшиеся снижением уровня

соматотропного гормона в плазме крови и метаболизма

трийодтиронина и тироксина в тканях при неизмененной выработке

гипофизом тиреотропного гормона.

Следует особо отметить роль эмоционального стресса [нервной

системы] в генезе очаговой алопеции. Исследования нервно-

психического состояния больных с помощью теста СМИЛ выявил у

64.5% больных состояние депрессии различного характера, которое

выражалось снижением настроения, интеллектуальной и моторной

заторможенностью, астеническими реакциями. [Кулагин В И 1992].

Другие авторы особое внимание обращали на неврологические и

вегетативные расстройства. На основании результатов клинико-

инструментального обследования выявилась прямая зависимость между

тяжестью ОА и выраженностью вегетативно-трофических и вегетативно-

сосудистых нарушений, а кроме того, находилась зависимость

тяжести ОА от выявлявшихся церебральных или цереброспинальных

органических расстройств [Мазитова П П 1991].

Исследования функционального состояния сосудов головного

мозга с помощью РЭГ у большинства больных ОА выявили существенное

снижение эластичности сосудистой стенки церебральных сосудов,

дистонию с преобладанием гипотонуса, расширение желудочков мозга,

нарушение венозного оттока с последующей внутричерепной

гипертензией, изменение уровня артериального кровенаполнения,

повышение периферического сопротивления. [Дандашли А 1993,

Глазырина Э В 1995].

Н. В. Минасян 1989 на возможную роль недостаточности

опиатной системы мозга в патогенезе ОА, которая является

составляющей пептидергической сигнальной системы, осуществляющей

гормональную, медиаторную и модуляторную функции организма. В

ряде исследований придавали большое значение обнаруженным

нарушениям микроциркуляции в патологии ОА. [Глазырина ЭВ 1995,

Фомкина ИГ 1997, Кулагин ВИ 1992]. Отмечавшиеся функциональные

микроциркуляторные изменения сосудистого русла проявлялись в виде

замедления кровотока, резкого спазма артериол, прекапилляров,

извилистости посткапиллярного звена, снижения количества

функционирующих капилляров. У больных ОА обнаруживалось усиление

агрегационных свойств крови и сыворотки, уменьшение

деформируемости эритроцитов, признаки синдрома повышенной

вязкости крови. [Фомкина ИГ 1997].

Исследования, посвященные роли сосудистых нарушений в

патогенезе ОА, касаются тонуса магистральных сосудов головного

мозга [Нарзеева ГИ 1965, Мазитова ЛП 1991, Дандашли А 1993,

Глазырина ЭВ 1995 и др.] а также нарушений процессов

микроциркуляции [Абрамов СМ 1984, Кулагин ВИ 1992, Глазырина ЭВ

1995]. У больных ОА в очагах поражения значительно уменьшается

количество мелких артерий, венул и прекапилляров, располагающихся

рядом с волосяными фолликулами, дистрофический процесс охватывает

все структуры фолликула и перифолликулярную сосудистую сеть.

В зависимости от площади вовлечения, различают следующие

клинические формы гнёздной алопеции: локальную, лентовидную

[офиазис], субтотальную, тотальную и универсальную. Некоторые

авторы [1] выделяют еще две формы гнёздной алопеции: точечную

[описывают в виде мелких, диаметром в несколько миллиметров

овальных или округлых очагов облысения, разбросанных по различным

участкам волосистой части головы] и стригущую форму Никольского

[при этой форме обнаруживают патологию со стороны нервной системы

в виде эпилепсии, шизофрении, ипохондрических состояний,

истероидных реакций; по нашему мнению, эту форму трудно

дифференцировать с трихотилломанией].